Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)


https://www.youtube.com/watch?v=XGcYpsuqXWAu0026t=178s

El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un virus RNA que infecta las células del sistema inmunitario (linfocitos T CD4+), alterando o anulando su función. La infección produce un deterioro progresivo del sistema inmunitario, con la consiguiente “inmunodeficiencia” (1)

El Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es un término que se aplica a los estadios más avanzados de la infección por VIH y se define por la presencia de alguna de las más de 20 infecciones oportunistas o de cánceres relacionados con el VIH o un recuento de Linfocitos T CD4+ <200 cel./mcL

Historia

  • 1981: En Los Ángeles California, Estados unidos, se publicó por medio del Centro de control de Enfermedades (CDC) el reporte de 5 hombres jóvenes, sin antecedentes de importancia y quienes ingresaron por presentar una neumonía por Pneumocystis Carinií, Infección por Citomegalovirus (CMV) y Candidiasis en mucosas, asociada a una inmunosupresión severa.
  • 1983: Los Virólogos Françoise Barre-Sinoussi y Luc Montagnier aislaron e identificaron por primera vez el virus que causa la enfermedad del SIDA, lo cual les otorgo el premio nobel en Medicina en el año 2008

Virología

El VIH es el agente etiológico del SIDA, pertenece a la familia de los retrovirus (retroviridae) dentro de la subfamilia lentivirus, es un virus RNA cuya característica esencial es la transcripción inversa de su RNAviral genómico a DNAviral gracias a la actividad de la transcriptasa inversa. (2)

Este virus se encuentra dividido en dos tipos VIH-1 (más frecuente en todo el mundo) y VIH-2 (más frecuente en África subsahariana).

El VIH-1, se divide en tres grupos distintos (M, N, O) y cada uno de ellos se encuentra subclasificado desde la A a la J, siendo el VIH-1 M –A el mas frecuente a nivel mundial y el VIH-1 M –B el mas frecuente en Europa y en el Continente Americano. (2)

El VIH-2 como ya fue mencionado anteriormente es el tipo de virus más común en África Subsahariana, tiene características genómicas más parecidas al Virus de inmunodeficiencia en simios.

Estructura del VIH

El VIH se caracteriza por tener una estructura icosaédrica provista de numerosas proyecciones externas formadas por las estructuras siguientes estructuras:

  • 2 cadenas de RNAviral
  • RNA con nucleocápside P6/P7
  • Transcriptasa Reversa o Inversa
  • Integrasa
  • Proteasa
  • Cápside (P24)
  • Core o Matriz (P17)
  • Bicapa Lipídica
  • Proteínas de anclaje (GP41 y GP120)
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Genoma del VIH

Su genoma contiene diferentes genes identificados que transcriben las proteínas importantes y necesarias para su replicación:

  • ENV: Gp120 (Proteína de Anclaje), Gp41 (Proteína transmembrana)
  • GAG: P9, P7, P17, P24 (La proteína P24 se empieza a expresar a partir del día 15)
  • POL: Transcriptasa reversa, Integrasa, Proteasa
  • Tat: (Transcripción RNAviral)
  • Otros Genes (nef, vif, cpr, vpu, vpx)

Métodos de transmisión

El virus del VIH se ha aislado en Sangre, fluido seminal, secreciones vaginales, Liquido Cefalorraquídeo (LCR), saliva, lágrimas y leche materna de individuos infectados, sin embargo, podemos dividir los métodos de transmisión en 3 grandes grupos. (3)

  1. Transmisión sexual
    1. Sexo vagina, Sexo Anal y Sexo Oral
  2. Transmisión vertical (Madre-Hijo)
    1. Madres infectadas con VIH quienes no reciben el tratamiento antirretroviral, hoy en día es común en madres que no realizan ningún tipo de control prenatal y no tienen conocimiento de la presencia del virus en su cuerpo.
  3. Transmisión parenteral.
    1. Usuarios de Drogas por Vía parenteral, Accidentes biológicos por parte de los trabajadores de la salud, Transfusiones de sangre (Hoy en día es muy raro debido al riguroso protocolo que realizan en las bolsas sangre y derivados que van a ser administrados a otros pacientes)
Imagen Tomada de la pagina oficial del CDC (3)

IMPORTANTE: Nunca se ha encontrado evidencia de transmisión del virus por contacto casual o por picadura de mosquito.

El alto riesgo de transmisión (Mayor probabilidad contagiarse del VIH) se produce en los siguientes casos:

  • Relaciones sexuales sin protección de barrera (condón)
  • Paciente que presenta Alta carga viral
  • Infección Aguda primaria (Por su alto nivel de viremia)
  • Ser receptor anal
  • Carencia de circuncisión
  • Presencia de otras Enfermedades de transmisión Sexual (Ejemplo: Herpes)

La probabilidad de infección en trabajadores de salud luego de un accidente biológico con aguja de paciente infectado es del 0.3%.

Población de Riesgo

  • Prácticas sexuales de Riesgo
  • Prácticas sexuales sin protección
  • Compañeros sexuales con VIH/SIDA
  • Varios compañeros sexuales
  • Transfundidos entre 1980 y 1987
  • Usuarios de drogas Intravenosas
  • Hemofílicos
  • Hijos nacidos de mujeres con VIH/SIDA
  • Personal de Salud

Ciclo replicativo del VIH

Se han descrito 8 paso que el virus utiliza para realizar la replicación. (4) (Ver en NEJM)

  1. Adherencia, Fusión, Entrada.
    1. El virus cuando tiene el contacto con la célula diana (LT CD4, Macrófagos, Células Dendríticas), une su proteína de anclaje GP 120 al Receptor CD4, adicionalmente el virus debe unir esta misma proteína a los correceptores CCR5 o CXR4 para poder ingresar, esto significa que debe tener contacto con los dos. En caso de fallar alguno el virus no podrá ingresar a la célula. A esto se le llama Adherencia
    2. Posteriormente el virus fusiona su membrana lipídica con la membrana de la célula que está infectado (Fusión), para así lograr liberar su RNAviral y las proteínas (Transcriptasa reversa, Integrasa, Proteasa) que le permitirán conseguir su ciclo de replicación. (Entrada)
  2. Transcripción inversa.
    1. En este paso actúa su proteína más característica que es la Transcriptasa reversa, esta enzima permite pasar el RNAviral a DNAviral (También es conocido como el complejo de preintegración).
  3. Integración
    1. Gracias a la ayuda de la Integrasa, esta enzima como su nombre lo indica, ayudara al DNAviral a ingresar al núcleo y posterior mente unir el material genético viral con el DNA de la célula diana.
  4. Transcripción
    1. Se realizará el paso nuevamente de DNA a RNA, se generará 2 cadenas de RNAviral y 1 cadena de RNAmensajero-viral
  5. Traducción
    1. El RNAmensajero-viral utilizara la maquinaria de la célula hospedadora para poder sintetizar las proteínas virales
  6. Cleavage (Corte de proteínas)
    1. En este punto actuara la última enzima importante del virus la Proteasa, que realizara los cortes necesarios de las nuevas proteínas para lograr continuar con los otros pasos.
  7. Ensamblaje del virión
    1. Se ensamblará el nuevo virus, con las estructuras que mencionamos en el apartado de estructura del virus.
  8. Maduración de las partículas virales.

Por último, el virus saldrá de la célula infectada tomando la membrana bicapa lipídica de esta célula, lo cual dificulta su identificación por parte del sistema inmunológico. Una vez en el sistema circulatorio, ira a otras células para infectarlas y repetir el ciclo.

Ciclo de Replicación del VIH – Visión Sistémica

Cuando el virus ingresa al cuerpo, utiliza diferentes tipos de células como blanco de infección como los son: Las células dendríticas, Macrófagos y los Linfocitos T CD4+, en estas células hace la primera ronda de replicación.

Estas células transportan el virus a los ganglios linfáticos regionales donde infecta a los Linfocitos T CD4+ de memoria que expresan el correceptor CCR5 o CxCR4 y realiza una segunda ronda de replicación.

  • Contagio de con el virus
  • Inflamación preexistente o perdida de la integridad del sitio de inoculación
  • Replicación viral en la célula diana local

Paso del virus a las 72 horas en ganglios linfáticos locales

  • Se produce una infección sistemica al final de la primera semana
  • Inicia depleción de células (GALT) en el intestino.
  • Posteriormente existe apoptosis del reservorio

Inmunología

  • Cuando una persona es infectada con el virus del VIH activa la respuesta celular (CD8+) y la respuesta humoral (Anticuerpos neutralizantes) atacando a los CD4+ infectados, los epitopes virales de reconocimiento inmunológico mutan, como la respuesta humoral no es eficiente a los 3 meses se pueden detectar las proteínas víricas GP 41 y GP120

Historia natural del VIH

Imagen Tomada del NEJM 1993 (5)
Imagen Tomada del Libro de Medicina interna de Harrison Ed 19 (2)

Periodo de Eclipse

Es el periodo inicial de la infección donde no se puede detectar al virus debido a que se encuentra dentro de la célula diana realizando su ciclo de replicación este periodo ocurre desde el día 0 hasta el día 10 de haberse inoculado el VIH aproximadamente.

Infección Primaria

La Infección Primaria ocurre desde la 2da hasta la 4ta semana después de la infección, es un periodo donde el 30-50% de los pacientes pueden presentar síntomas, sin embargo, en su gran mayoría son asintomáticos.

Este periodo se caracteriza por generar un pico elevado de copias virales con una disminución de los CD4+, esta carga viral elevada genera que el paciente pueda contagiar con mayor probabilidad a otros pacientes, adicionalmente de ser un pronostico del paciente.

Las manifestaciones clínicas más representativas en la infección primaria son:

  • Síndrome Mononucleósico
  • Meningoencefalitis aséptica
  • Cuadros de neuropatía periférica
  • Linfadenopatías generalizadas
  • Manifestaciones dermatológicas (Exantema maculopapular o úlceras mucocutáneas)

Recuerda que en esta etapa el virus infecta órganos o tejidos como lo son la microglía del Sistema nervioso central o el tejido linfoide asociado a mucosa (MALT,GALT) (4) además de presentar periodos de ventana donde no se puede detectar el virus en las pruebas de cribado generando posibles falsos negativos.

Aproximadamente a la 6ta semana se empieza a generar los anticuerpos contra las estructuras del virus, especialmente contra la GP120, lo cual genera una caída de la carga viral en el paciente y un aumento de los CD4+ como se observa en la imagen.

Infección Crónica /Latente/Linfadenopatías persistentes

Tiene un promedio de 7 a 10 años en pacientes sin tratamiento antirretroviral, durante este periodo se equilibra la replicación viral y la respuesta del sistema inmune, es una fase donde los pacientes se encuentran asintomáticos, sin embargo, en este periodo se continua la replicación viral, y la disminución de las células con los receptores CD4+

Por otra parte, los Linfocitos T Citolíticos CD8+ y Linfocitos B, aumentan y continúan su ataque contra el virus para poderlo contener en los ganglios linfáticos, lo que genera una inversión en el número de los CD8+ y CD4+ y el aumento persistente de las linfadenopatías.

Cuando se empieza a presentar una caída de LTCD4+ por debajo de 500 cel./mcL es cuando se empiezan a presentar infecciones de características oportunistas, como la tuberculosis, enfermedad por citomegalovirus, candidiasis oral, sarcoma de Kaposi, entre otras.

¿Qué es el SIDA / Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida?

El CDC de los Estados unidos de Norteamérica clasifico al SIDA como “La fase más grave de la infección por el VIH” (6), esta gravedad se puede determinar de 2 maneras:

  • Clasificación según la clínica de infección asociada al VIH (Si presenta algún episodio de alguna de las patologías mencionadas en la Categoría C) (6) (2)
  • Con el recuento de linfocitos <200 cel/mcl.

Con esos parámetros podemos definir que un paciente presenta un Síndrome de Inmunodeficiencia Humana / SIDA

Eventos categoría B

  • Angiomatosis bacilar
  • Candidiasis oral
  • Candidiasis vulvovaginal de repetición o refractaria al tratamiento
  • Displasia de cérvix de alto grado o carcinoma in situ
  • Fiebre o diarrea de más de 1 mes de evolución
  • Leucoplasia oral vellosa
  • Herpes Zóster de repetición o con afectación de más de un dermatoma
  • Trombocitopenia asociada al VIH
  • Infección por Listeria monocytogenes
  • Enfermedad Inflamatoria pélvica

Eventos Categoría C

  • Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar
  • Candidiasis esofágica
  • Carcinoma cervical invasivo
  • Coccidioidomicosis extrapulmonar
  •  Criptococosis extrapulmonar
  • Criptosporidiosis intestinal crónica (más de 1 mes de duración)
  • Infección por CMV distinta de Hígado, bazo o ganglios linfáticos
  • Retinitis por CMV
  • Encefalopatía por VIH
  • Herpes simple con úlcera mucocutánea de más de 1 mes de evolución, bronquitis o neumonía
  • Histoplasmosis diseminada extrapulmonar
  • Isosporiasis crónica
  • Sarcoma de Kaposi
  • Linfomas no Hodgkin
  • Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar
  • Otras micobacterias (Ver Estructura de Bacterias) diseminadas o extrapulmonares
  • Neumonía por pneumocystis jirovecii
  • Neumonía recurrente (2 o mas episodios en 1 año)
  • Leucoencefalopatía multifocal progresiva
  • Bacteriemia recurrente por salmonella no typhi
  • Toxoplasmosis cerebral
  • Síndrome de emaciación por HIV (Wasting Syndrome)

Clasificación de la Infección por HIV

Para poder clasificar al VIH el CDC de Atlanta describió 3 etapas de la infección para su control epidemiológico.

Clasificación Clínica:

  • Categoría A: Fase asintomática de la enfermedad, el paciente puede presentar mononucleosis infecciosa, o linfadenopatías generalizadas
  • Categoría B: Se pueden presentar manifestaciones clínicas con los eventos de categorización B del CDC de los Estados Unidos, como aparece en la tabla de arriba.
  • Categoría C: El paciente ya presenta manifestaciones clínicas de patologías que se encuentran en la categoría C del CDC de los Estados Unidos

Clasificación Por Laboratorios (7)

Imagen tomada de la pagina oficial del CDC (7)

En la clasificación del VIH según laboratorios, lo que se realiza es un conteo total de los Linfocitos T CD4+. En la parte superior de la tabla se encuentra la edad del paciente.

Para clasificar a un paciente con SIDA el paciente debe estar en la etapa 3, según las guías norteamericanas (A3, B3, y C1, C2, C3); Según las guías europeas el paciente solo cumple criterios de SIDA si se encuentra en la Categoría C de la clasificación Clínica (C1, C2, C3).

Pruebas Diagnosticas

Para el diagnostico de la presencia del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se deben realizar en primer lugar una prueba con una sensibilidad mayor al 99.5% (ELISA o Test VIH rápidos) en caso de salir positivo realizar una prueba con una especificidad mayor al 99% (Western Bolt o PCR)

A continuación, explicaremos las pruebas más utilizadas en la practica clínica.

Anticuerpos contra VIH

  • ELISA: Detecta anticuerpos con técnicas de enzimoinmunoensayo, actualmente se utiliza ELISA de 4 generación por lo que detecta: La proteína p24 y Anticuerpos contra múltiples proteínas del VIH, aumenta su sensibilidad desde la segunda semana. Tiene una sensibilidad de 99-100-% en una infección establecida o 62-83% en una infección Aguda.
  • Anticuerpos Diferenciales de VIH-1 y VIH-2: Se utiliza el Multispot, esta prueba solo es positiva si gp41 se presentó positiva antes.
  • Test confirmatorio: se utilizan el Western Blot e IFI, estas dos pruebas detectan proteínas fijas específicas como (gp41 y gp120).
  • Test VIH rápidos: Estas pruebas fueron aprobadas por la FDA desde el año 2002, pueden detectar IgG o IgM anti-VIH en fluido oral, sangre, plasma o suero, el resultado se da a los 30 minutos.
  • Detección de la carga de VIH: Se utilizan varias técnicas de PCR (Reacción en cadena polimerasa), que permite determinar la cantidad de copias de RNAviral que se encuentran en sangre, la mayoría de estos exámenes están enfocados únicamente para la detección VIH-1. Esta prueba nos ayuda a tener un seguimiento al tratamiento Antirretroviral.

Diagnóstico

Tanto el CDC de Atlanta, como la OMS, La Unión Europea y los diferentes países de América latina tienen algoritmos diagnósticos que cambian según la capacidad económica y el acceso a las diferentes pruebas diagnósticas, lo cual hace que tenga algunos cambios en los algoritmos, sin embargo, publicaremos el Algoritmo Europeo, El de Colombia y el de CDC.

Te recomiendo que busques el algoritmo correspondiente a tu país.

Algoritmo Europa

  1. Todo paciente adulto que tenga contacto con medio sanitario se debe realizar prueba de cribado de VIH a menos que el paciente no lo desee (Europa)  
    1. Realizar una prueba con sensibilidad mayor al 95% (Test rápido VIH o Elisa de 4ta Generación)
  2. Primera prueba con un resultado NEGATIVO:      
    1. Europa: ¿El paciente tiene alta sospecha de Primoinfección?
      1. Si: Realizar PCR
      1. No: Se considera el paciente no tiene la infección
  3. Primera prueba con resultado POSITIVO
    1. Se debe repetir ELISA
      1. ELISA NEGATIVO
        1. Europa: Segunda prueba negativa à Paciente sin infección
      1. ELISA POSITIVO
        1. Europa: Se debe realizar prueba confirmatoria (Western Blot)
          1. 0 bandas à No infección
          1. 1 Banda à PCR o repetir WB en 4 semanas
            1. Negativo: Se descarta enfermedad
            1. Positivo: Se confirma enfermedad
          1. 2 o 3 Bandasà Diagnostico confirmado

Algoritmo Colombia

Imagen Tomada de la GPC del Ministerio de Salud de Colombia 2021 (10)

Algoritmo CDC Atlanta

Imagen 2018 Quick reference guide: Recommended laboratory HIV testing algorithm for serum or plasma specimens (cdc.gov) (8)

Tratamiento

El tratamiento Antirretroviral está indicado en todos los pacientes adultos con diagnóstico de VIH independientemente su condición clínica, inmunológica o virológica, aunque no olvidemos individualizar cada caso según la evidencia científica y las guías de práctica clínica locales de cada país.

En este apartado hablaremos de cada grupo de antirretrovirales enfocándonos en su clasificación y en su mecanismo dentro del ciclo viral ya mencionado en el apartado de arriba.

Actualmente existen 7 Grupos de Antirretrovirales (4)

Inhibidores de la Fusión

  • Medicamento: Enfuvirtida (EFV)
  • Mecanismo de acción: Interponerse entre las glucoproteínas de superficie (gp120) del VIH y el Receptor CD4
  • RAMS: Reacciones en el punto de inyección

Antagonistas del Correceptor del CCR5

  • Medicamento: Maraviroc (MVC)
  • Mecanismo de acción: Impide la unión y el reconocimiento de la glucoproteína de superficie (gp120), con el correceptor CCR5
  • RAMS: Bien tolerado, pocas interacciones.

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa análogos de nucleósidos

  • Medicamentos: Zidovudina (AZT), Didanosida (DDL), Estavudina (d4T), Lamivudina (3CT), Emtricitabina (FTC), Abacavir (ABC)
  • Mecanismo de Acción: Se unen como una base más a la cadena de ADN que se esta formando a partir del RNAviral interrumpiendo su síntesis
  • RAMS: Toxicidad mitocondrial, fenómenos de lipodistrofia en tratamientos prolongados.  

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de nucleótidos

  • Medicamento: Tenofovir (TDF)
  • Mecanismo de acción: Unión como base a la cadena de ADN que se esta formando a partir del RNAviral interrumpiendo su síntesis; Solo se diferencia del grupo anterior por su estructura.

Inhibidores de la Transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos

  • Medicamentos: Nevirapina (NVP), efavirenz (EFV), Etravirina (ETV), Rilpivirina (RPV)
  • Mecanismo de Acción: Inhiben la actividad de la enzima con un cambio conformacional de la cadena de ADNviral.
  • RAMS: Hipersensibilidad, Mareos, sueños vividos, teratogenicidad

Inhibidores de la Integrasa

  • Medicamentos: Raltegavir (RAL), Elvitegavir (EVG), Dolutegavir (DGV), Bictegravir
  • Mecanismo de acción: Inhiben la acción de la integrasa.
  • RAMS: En general son bien tolerados, algunos de ellos pueden generar interacciones medicamentosas.

Inhibidores de la proteasa

  • Medicamentos: Saquinavir (SQV), Ritonavir (RTV), Fosamprenavir (fAPV), Lopinavir (LPV), Atazanavir (ATV), Darunavir (DRV), Tipranavir (TPV)
  • Mecanismo de acción: Inhibe la acción de la proteasa
  • RAMS: Pueden generar diarrea, exantema, hiperbilirrubinemia y hemorragias intracraneales.

Test de Resistencia

  • Genotificación: Detecta la mutación genética en la región que codifica las enzimas.
  • Fenotipificación: Se utiliza en cultivos con diferentes Antiretrovirales.

Bibliografía

1.Wolrd Helath Organization. WHO. [Online]; 2021. Acceso 21 de Noviembrede 2021. Disponible en: https://www.who.int/health-topics/hiv-aids.
2.McGraw-Hil Companies, Inc. Harrison Principios de Medicina Interna. 19th ed. Fraga JdL, editor. Ciudad de México: Interamericana de Editores, S.A. de C.V.; 2017.
3.Centro para el Control y la prevención de Enfermedades. CDC. [Online]; 2019. Acceso 23 de Noviembrede 2021. Disponible en: https://www.cdc.gov/hiv/risk/estimates/riskbehaviors.html.
4.Gandhi M, Gandhi RT. Infection, Single-Pill Combination Regimens for Treatment of HIV-1. The New England Journal Of Medicine. 2014;(371): p. 248-259.
5.Pantaleo GM, Graziosi CP, Fauci ASM. The Immunopathogenesis of human inmunodeficienci virus infection. The New England Journal of Medicine. 1993; 328(5).
6.CDC, Centro para el Control y la prevención de Enfermedades. CDC. [Online]; 2021. Acceso 23 de Noviembrede 2021. Disponible en: https://www.cdc.gov/hiv/spanish/basics/whatishiv.html.
7.Centro para el Control y La prevención de enfermedades. CDC. [Online]; 2019. Acceso 21 de Noviembrede 2021. Disponible en: https://www.cdc.gov/hiv/statistics/surveillance/terms.html.
8.Centro del Control y La prevención de Enfermedades. CDC. [Online]; 2018. Acceso 21 de Noviembrede 2021. Disponible en: https://stacks.cdc.gov/view/cdc/50872.
9.The INSIGHT START Study Group*. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic. The New England Journal of Medicine. 2015; 373(9): p. 795 – 807.
10.Ministerio de Salud y Protección Social, Empresa Nacional Promotora del Desarrollo Territorial e Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud. Guía de Práctica Clínica (GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH/SIDA en personas adultas, gestantes y adolescentes Bogotá; 2021.

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